故事的主角黑崎一护是个看似暴力、单薄，实质上善良、勇敢、爱护家庭的少年，并且拥有能看见灵的体质。家里有一个开诊所的老爸和两个性格正常的妹妹夏梨和游子，一护每天七点必须按时回家,否则老爸便会使用“身体语言教训”的家规。吵闹的父子，懂事的妹妹以及与其他普通人并无大异的普通生活，直到女死神朽木露琪亚被他一脚踢到墙角并满脸惊疑地望着他问“你能看见我？”时漫画的序幕才这样被正式地揭开。 从此黑崎一护身边所有的事物都产生了翻天覆地的变化。

邪恶的奈落与犬夜叉一行的战争愈演愈烈，为了保护心脏不受伤害，他在白灵山分离出一个能洞察人类心灵的婴儿，并将心脏托其保管。在此之后，婴儿被某高僧砍作两半，变成白童子和赤子。当得知奈落心脏的重要性时，这两个同样邪恶的童子决定反客为主。赤子利用魍魉丸不断加固体外的甲胄，白童子和神乐则在与犬夜叉战斗的同时暗中与奈落展开对抗。老奸巨滑的奈落利用犬夜叉等人之手除掉白童子，并杀害神乐。犬夜叉、钢牙、杀生丸为了除掉奈落也不断提高各自的战斗力，双方的抗争终于接近高潮，宿命中的正邪决战在所难免……

战国时代，大妖怪斗牙王与人类公主十六夜的儿子——半妖犬夜叉，因为自己半妖的身份受到人类与妖怪的排斥，为了成为真正的妖怪而想得到四魂之玉；而巫女桔梗为了保护和净化四魂之玉，运用灵力不断与前来抢夺四魂之玉的妖怪战斗。命运的红线牵引的两人虽然在开始互为敌对，但两人却也因四魂之玉结缘，桔梗发现了犬夜叉粗鲁外表下的善良，以及与自己同样的孤独；而犬夜叉也看到了桔梗在孤高的外表下其实也有颗孤单的、渴望被爱的心。 在不断的相互了解中，两人最终相爱了，并约定利用四魂之玉的力量，让犬夜叉成为人类，而守护使命结束的桔梗也可以

江户时代末期（本作的 20 年前）, 被称为“天人（あまんと）”的谜之异星人来袭。于是地球人与天人之间的战争瞬即爆发，为数众多的武士和攘夷派志士都参与与天人的战斗，幕府见识到天人强大的实力后，最终向天人低头，放弃武士不管，擅自与天人签订不平等条约，准许他们入国。其后更颁布了“废刀令”，夺走了武士的刀，使他们无力反抗。自此，天人横行霸道，幕府为天人所影响，甚至被控制，成为了“傀儡政权”。在这样的时代，有一个武士与同伴愉快地过著异想天开的生活。